Иммунитет (Текст в стадии обработки)

[ Новые сообщения · Участники · Правила форума · Поиск · RSS ]

Страница 1 из 1
1

Форум » Здоровье - обдуманный выбор » Полезная информация » Иммунитет (Текст в стадии обработки) (Виды и механизмы работы иммунитета)

Иммунитет (Текст в стадии обработки)

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 08:53 | Сообщение # 1

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

Основные признаки иммунной системы
Наиболее характерными признаками иммунной системы, отличающими ее от иных систем организма, являются:
1) способность дифференцировать все "свое" от всего "чужого";
2) создание памяти от первичного контакта с чужеродным антигенным материалом;
3) клональная организация иммунокомпетентных клеток, проявляющаяся в способности отдельного клеточного клона реагировать только на одну из множества антигенных детерминант.
В широком смысле все разнообразные формы иммунного ответа можно разделить на два типа - врожденный иммунитет и приобретенный иммунитет.
Основное различие между этими двумя типами иммунореактивности состоит в том, что приобретенный иммунитет высокоспецифичен в отношении каждого конкретного возбудителя. Кроме того, повторная встреча с тем или иным патогенным микроорганизмом не приводит к изменениям врожденного иммунитета, но повышает уровень приобретенного.
Таким образом, главными характеристиками приобретенного иммунитета являются специфичность и иммунологическая память.

Организм человека сравнивают с хорошо укрепленной крепостью, все подступы к которой находятся под неусыпным надзором многочисленных защитников.
Первый эшелон обороны представлен кожей и слизистыми оболочками, преодолеть которые, если они не повреждены, многие микроорганизмы не в состоянии. Кожа не только механически защищает нас, но и обладает специальной системой для самоочищения от микроорганизмов, которые попадает на ее поверхность. Осуществляют это сальные и потовые железы, которые выделяют молочные и жирные кислоты. Чистая кожа лучше самостерилизуется, поскольку в ней лучше работают кожные железы. Например, возбудитель дизентерии, попав на чистую кожу, погибает через 15 минут, а на грязной коже большая часть бактерий и через 30 минут продолжают себя нормально чувствовать.
Общая площадь слизистых оболочек значительно превышает площадь поверхности кожи. Тибетская медицина утверждает, что "рот является воротами всех болезней". И вот микроб с грязных рук попал в рот или в глаз. Здесь он сразу встречается с секретом слюнных или слезных желез. И в слюне, и в слезах содержатся специальные вещества-ферменты, которые губительны для многих микробов (не зря животные вылизывают раны). Если случится, что микроорганизм сумел проскочить ротовую полость, то далее он встречается с еще одним защитником - слизистой оболочкой желудочно- кишечного тракта. В ней также содержатся вещества, губительные для микробов-"пришельцев". В желудке он подвергается действию желудочного сока, содержащего соляную кислоту.
Кроме того, на нас и внутри нас проживают разнообразные микроорганизмы - "постоянные обитатели", комменсалы, - совокупность которых называют микрофлорой. Так, в кишечнике содержится огромное количество микроорганизмов, которые приобрели способность жить там постоянно, не причиняя нам никакого вреда, а, наоборот, чаще всего помогая нашему организму нормально функционировать. "Постоянные обитатели", как правило, побеждают "пришельцев". На нашей коже также существуют "постоянные обитатели", они, например, способны успешно бороться с таким грозным микробом, как возбудитель сибирской язвы. Прижившиеся у нас в верхних дыхательных путях пневмококки успешно справляются с вирусами гриппа. У женщин нормальная флора влагалища содержит порядка шести разных видов бактерий, поддерживающих среду, неблагоприятную для проживания других бактерий.
Все перечисленные барьеры обусловливают естественную неспецифическую устойчивость организма, направленную сразу на многие инфекционные агенты.
Если вредный микроорганизм все-таки преодолел внешние барьеры, то вступает в действие иммунная система, основная функция которой - распознавание и удаление из организма всего чужеродного - микробов, вирусов, грибков и даже собственных клеток и тканей, если они под действием факторов окружающей среды изменяются и становятся чужеродными. Иммунная система обеспечивает как дополнительный неспецифический, так и строго специфический иммунный ответ. Последний проявляется при попадании микроба во внутреннюю среду организма и мешает развитию только этого конкретного вида микроорганизма.

Каким же образом антиген, попадая в организм, вызывает усиленный синтез именно тех антител, которые специфично реагируют только с ними? Ответ на этот вопрос дала теория селекции клонов австралийского исследователя Ф.М. Бернета. Согласно этой теории, каждая В-клетка синтезирует лишь один тип антител, которые локализуются на ее поверхности. Репертуар антител формируется в организме задолго до и независимо от встречи с антигеном. У человека разнообразие антител, присутствующих в норме на поверхности многочисленных В-лимфоцитов, столь велико, что на практике против любого антигена найдется лимфоцит, который способен его "узнать". Роль антигена заключатся в том, чтобы найти ту клетку, которая содержит на своей мембране антитело, реагирующее именно с ним. После такого взаимодействия "узнающие" В- лимфоциты активизируются, начинают быстро размножаться, производить и выпускать в кровь нужные для уничтожения антигена антитела (до двух тысяч антител в секунду). Активированный лимфоцит вступает в деление и дифференцировку. И вскоре из одной клетки возникает 500-1000 генетически идентичных клеток (клон). Клон синтезирует один и тот же тип антител, способных специфически распознавать антиген и соединяться с ним.
Антитела атакуют микробы и другие патогены и нейтрализуют их. Система антител не только участвует в уничтожении патогенов, но и запоминает их. После выздоровления организм может приобретать устойчивость к определенному возбудителю болезни - приобрести иммунитет. Чаще всего антителам достаточно связаться с определенным возбудителем, чтобы оказать ему противодействие. В случае вируса, находящегося в свободном состоянии, они препятствуют его связыванию с клеткой хозяина и проникновению внутрь ее. Однако антитела не в состоянии самостоятельно бороться с вирусами и другим возбудителям, после того, когда они "прячутся" внутри клетки.
Борьба с внутриклеточными паразитами - главная забота клеточного иммунитета. Клеточным этот иммунитет именуют потому, что в нем участвуют специальные клетки, которые и являются эффективным оружием для поражения чужеродных клеток при непосредственном контакте с ними. Для этой цели служат фагоциты , которые циркулируют в крови, поглощая и разрушая проникшие в организм микробы, ядовитые вещества и другие чужеродные для организма клетки и ткани.
Рассмотрим работу иммунной системы на примере заражения вирусом. Вирусы проникают во внутренную среду организма через слизистые оболочки или через кровоток. При появлении в крови или в межклеточных пространствах какого-нибудь вируса иммунная система производит специфические антитела, вступающие в борьбу с ним. Эти антитела препятствуют связыванию вируса с клетками и проникновению в них.
Если антитела не справились с вирусом, пока он был вне клеток, то остается только или убивать зараженные вирусами клетки вместе с вирусами, или каким-то образом воспрепятствовать внутриклеточному размножению вирусов. Антитела участвуют в разрушении инфицированных вирусом клеток, активируя определенный тип белков крови. Уничтожением зараженных вирусом клеток занимаются макрофаги и Т-киллеры. Макрофаги "пожирают" вирус. Т-киллеры, распознав на поверхности зараженной клетки вирусные антигены, впрыскивают в клетку-мишень содержимое своих цитоплазматических гранул (куда входят некоторые цитокины и другие молекулы, повреждающие клетку-мишень). Результатом атаки Т-киллера, как правило, является гибель клетки-мишени вместе с внутриклеточными паразитами.
Гибель и разрушение собственных клеток организма не остается безразличным для его жизнедеятельности. При некоторых вирусных инфекциях такого рода защитные реакции иногда приносят больше вреда, чем пользы.
Для защиты от вирусов существует еще один механизм - молекулярный. Ответственны за эту защиту молекулы цитокинов под названием интерфероны. Одни из них синтезируются зараженными вирусами клетками, другие - Т- клетками в ответ на вирусную инфекцию. Все вместе они способны придавать противовирусную устойчивость другим незараженным клеткам и в результате препятствовать распространению вируса в организме. Это свойство интерферонов позволяет использовать их препараты для лечения при разных вирусных инфекциях. Молекулы интерферонов, кроме антивирусного действия, оказывают влияние на функции защитных клеток, увеличивая их число и активность.

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:05 | Сообщение # 2

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

ИММУНИТЕТ НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЙ (ВРОЖДЕННЫЙ)
Под неспецифическим иммунитетом подразумевают систему предсуществующих защитных факторов организма, присущих данному виду, как наследственно обусловленное свойство. К этим элементам относятся кожа и секреты слизистых оболочек, содержащие муциновые вещества являющиеся первыми барьерами на пути инфекционных агентов. Так собаки никогда не болеют чумой человека, а куры - сибирской язвой. Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными составляющими элементами организма, иначе называют конституционным . Такие факторы не возникают вновь при встрече с патогеном, т.е. они не индуцибельны, у них нет строго специфической реакции на антигены микроорганизмов и они не способны сохранять память от первичного контакта с чужеродностью.
Условно факторы неспецифической защиты можно разбить на четыре типа:
- физические (анатомические);
- физиологические;
- клеточные, осуществляющие эндоцитоз или прямой лизис чужеродных клеток и
- факторы воспаления .
Разрушение микроорганизмов производится веществами, вырабатываемыми лейкоцитами : интерферон , бета-лизин , лизоцим , полиамины и кинины, путем фагоцитоза ("поедание" клетками), осуществляемого макрофагами и нейтрофилами.

НЕСПЕЦИФИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ ЗАЩИТЫ ОРГАНИЗМА
Физические факторы защиты
Одним из существенных препятствий на пути проникновения возбудителя во внутренную среду организма являются внешние покровы. В этом смысле кожа человека и млекопитающих выполняет в первую очередь механическую, барьерную функцию. Кроме того, кожа подавляет колонизацию и размножение бактерий, поскольку характеризуется сниженным рН за счет присутствия в потовых выделениях молочной и жирных кислот.
Помимо кожи наше тело защищено от внешней среды эпителиальными покровами: эпителиальными клетками , выстилающими желудочно-кишечный тракт, дыхательные пути, уро-генитальный тракт. Инфекция возникает лишь тогда, когда патоген способен колонизировать эпителий или когда нарушается целостность эпителиальных покровов в результате механических повреждений (раны, ожоги) или укусов насекомых - переносчиков инфекционных заболеваний (блох, вшей, комаров, москитов, клещей). Кстати, трансмиссивный путь передачи возбудителя с помощью насекомых является основным механизмом поддержания инфекции в природных очагах ( чума , клещевой энцефалит , малярия и мн. другие).
Помимо защиты в виде слизистых покровов дыхательных путей, желудочно-кишечного и уро-генитального трактов, механическим препятствием к колонизации являются также секреты слезных и слюнных желез.
У беспозвоночных функцию физического барьера выполняет внешний скелет кораллов и членистоногих, кальцинированные раковины двустворчатых и брюхоногих моллюсков, а также слизь кишечнополостных, кольчатых червей, моллюсков, оболочников.
Физиологические факторы защиты
Эпителиальные покровы - это не только механическая преграда инфекционной агрессии. Эпителиальные клетки продуцируют определенный набор химических соединений, убивающих или подавляющих рост патогенов.
К физиологическим факторам защиты относятся также температура тела, рН и напряженность кислорода в районе колонизации микроорганизмами, а также различные растворимые факторы.
Со времен Пастера известна резистентность кур к возбудителю сибирской язвы. Устойчивость птиц к Baccilla anthracis обусловлена температурой их тела: 41-42 градуса по С. При такой температуре окружающей среды возбудитель прекращает размножение.
Кислотность желудка - еще один барьер на пути проникновения патогенов в организм. Действительно, лишь очень немногие микроорганизмы способны преодолеть низкое значение рН желудочного сока.
Растворимые факторы - лизоцим , интерферон , комплемент также принимают участие в естественной невосприимчивости.
Лизоцим - гидролитический энзим секретов слизи - способен разрушать пептидогликановый слой клеточной стенки бактерий.
Интерфероны - группа белков, продуцируемые вирус-инфицированными или активированными клетками, среди прочих иммунорегуляторных функций способны прямо подавлять размножение вирусов.
Комплемент - группа сывороточных белков, циркулирующих в неактивной проэнзимной форме. Эти белки могут быть активированы различными специфическими и неспецифическими иммунологическими механизмами. Активированные компоненты комплемента принимают участие в контролируемом энзиматическом каскаде, результатом действия которого является повреждение мембраны бактерий или их опсонизация.
Кроме того, эпителиальные покровы имеют свою собственную микрофлору непатогенных бактерий, которые препятствуют колонизации эпителия патогенными микроорганизмами. Один из механизмов отторжения патогенов связан с продукцией бактериями нормальной микрофлоры антибактериальных колицинов - белков, продуцируемых Escherichia coli. Если нормальная микрофлора кишечника уничтожается в результате тех или иных воздействий (например, вследствие антибиотикотерапии), то опустошенные места занимаются патогенными микроорганизмами, что приводит к серьезным кишечным заболеваниям.

Миробиологический конкуренция нормальной микрофлоры с патогеном за источник питания и способность к преимущественной колонизации эпителия; продукция антибактериальных соединений.
Клеточные факторы защиты
ЭНДОЦИТОЗ
Клетки способны также поглощать макромолекулы и частицы, используя сходный с экзоцитозом механизм, но в обратной последовательности. Поглощенное вещество постепенно окружается небольшим участком плазматической мембраны , который сначала впячивается, а затем отщепляется, образуя внутриклеточный пузырек , содержащий захваченный клеткой материал. Такой процесс образования внутриклеточных пузырьков вокруг поглощенного клеткой материала называется эндоцитозом.
В зависимости от размера образующихся пузырьков различают два типа эндоцитоза:
1) Пиноцитоз - поглощение жидкости и растворенных веществ с помощью небольших пузырьков, и
2) фагоцитоз - поглощение больших частиц, таких, как микроорганизмы или обломки клеток. В этом случае образуются крупные пузырьки, называемые вакуолями и поглощение корпускулярного материала: бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток организма или чужеродных клеток, таких, например, как эритроциты различных видов осуществляется клетками ( макрофагами , нейтрофилами )
Жидкость и растворенные вещества непрерывно поглощаются большинством клеток посредством пиноцитоза, тогда как большие частицы поглощаются главным образом специализированными клетками - фагоцитами . Поэтому термины "пиноцитоз" и "эндоцитоз" обычно употребляются в одном и том же смысле.

Пиноцитоз характеризуется поглощением и внутриклеточным разрушением макромолекулярных соединений, таких как белки и белковые комплексы, нуклеиновые кислоты, полисахариды, липопротеины. Объектом пиноцитоза как фактора неспецифической иммунной защиты являются, в частности, токсины микроорганизмов.
Адгезия таких молекул на клетке может осуществляться двумя способами: неспецифическим - в результате случайной встречи молекул с клеткой, и специфическим, который зависит от предсуществующих рецепторов на поверхности пиноцитирующей клетки. В последнем случае внеклеточные вещества выступают в качестве лигандов, взаимодействующих с соответствующими рецепторами.
Адгезия веществ на клеточной поверхности приводит к локальной инвагинации (впячиванию) мембраны, завершающейся образованием пиноцитарного пузырька очень небольшого размера (приблизительно 0,1 микрона). Несколько слившихся пузырьков формируют более крупное образование - пиносому . На следующем этапе пиносомы сливаются с лизосомами , содержащими гидролитические ферменты, которые разрушают полимерные молекулы до мономеров. В тех случаях, когда процесс пиноцитоза реализуется через рецепторный аппарат, в пиносомах до слияния с лизосомами наблюдается отсоединение захваченных молекул от рецепторов, которые в составе дочерних пузырьков возвращаются на клеточную поверхность.
Эндоцитоз конститутивный. Практически все эукариотические клетки непрерывно поглощают кусочки своих плазматических мембран в виде небольших эндоцитозных пузырьков ( пиноцитозных пузырьков ). Непрерывный (конститутивный) процесс захватывания внеклеточной жидкости и всего, что в ней растворено, пузырьками и поглощение этого клеткой называется эндоцитозом жидкостным .
Скорость конститутивного эндоцитоза варьирует в разных типах клеток, но обычно бывает очень большой. Например, макрофаг поглощает за 1 ч 25% собственного объема. Это означает, что он поглощает 3% своей плазматической мемабраны в минуту, или 100% примерно за полчаса. В фибробластах эндоцитоз идет со скоростью, составляющей менее 1/3 этой величины, тогда как некоторые амебы заглатывают свою мембрану даже быстрее, чем макрофаг. Поскольку площадь поверхности и объем клетки остаются в процессе эндоцитоза неизменными, ясно, что мембрана возобновляется на клеточной поверхности за счет экзоцитоза с такой же скоростью, с какой удаляется посредством эндоцитоза. Учитывая большие скорости этих процессов и отсутствие данных о том, что деградация плазматической мембраны происходит со сравнимой скоростью, можно предположить, что липиды и белки подвергающейся эндоцитозу мембраны реутилизируются и вновь возвращаются в плазматическую мембрану, а не деградируют.
Представление о широкомасштабном круговороте плазматической мембраны - это основное положение гипотезы "мембранного потока" , предложенной для объяснения механизма кэппинга и перемещения клеток.
Эндоцитоз: окаймленные пузырьки. Большинство эукариотических клеток содержит особый класс пузырьков, диаметр которых варьирует от 50 до 250 нм и которые на обычных электронных микрофотографиях кажутся окруженными со стороны цитоплазмы щетинкообразной каймой. По-видимому, одни из таких эндоцитозных окаймленных пузырьков участвуют во внутриклеточном транспорте веществ между органеллами клетки, тогда как другие непрерывно образуются путем впячивания и отщепления окаймленных участков плазматической мембраны - окаймленные ямки.
Мембраны окаймленных пузырьков содержат несколько количественно преобладающих белков, в т.ч. клатрин.
Эндоцитоз: окаймленные ямки. Большинство эукариотических клеток содержит особый класс пузырьков, диаметр которых варьирует от 50 до 250 нм и которые на обычных электронных микрофотографиях кажутся окруженными со стороны цитоплазмы щетинкообразной каймой. По-видимому, одни из таких эндоцитозных окаймленных пузырьков участвуют во внутриклеточном транспорте веществ между органеллами клетки, тогда как другие непрерывно образуются путем впячивания и отщепления окаймленных участков плазматической мембраны. Такие участки - окаймленные ямки - составляют около 2% клеточной поверхности фибробласта в культуре.
В некоторых клетках окаймленные ямки предпочтительно располагаются над пучками цитоплазматических актиновых филаментов (напряженных нитей), что свидетельствует о возможности взаимодействия окаймленных участков плазматической мембраны с цитоскелетом .
Клатрин. Клатрин - консервативный фибриллярный белок (180 000 дальтон), образующий вместе с другим полипептидом (35 000 дальтон) характерный многогранный чехол на поверхности окаймленных пузырьков . Основным структурным компонентом чехла служит трехвалентный белковый комплекс ( трискелион ), состоящий из трех полипептидных цепей клатрина и трех меньших по размеру полипептидов. Трискелионы образуют на поверхности окаймленных пузырьков корзиноподобные сетки из шести- и пятиугольников. Выделенные трискелионы при соответствующих условиях способны к спонтанной агрегации. При этом даже в отсутствие пузырьков формируются типичные многогранные корзинки. Остальные белки, входящие в состав мембраны окаймленных пузырьков , по-видимому, отвечают за связывание клатриновой оболочки с пузырьком и за улавливание рецепторов плазматической мембраны в окаймленные ямки и пузырьки.
Эндоцитоз: слияние эндоцитозных пузырьков с лизосомами. Эндоцитозные пузырьки различаются по размеру и форме (их диаметр составляет 50-400 нм). Они обычно увеличиваются путем слияния друг с другом и с другими внутриклеточными пузырьками. В большинстве клеток подавляющая часть эндоцитозных пузырьков в конце концов сливается с небольшими пузырьками, называемыми первичными лизосомами . При этом образуются вторичные лизосомы , представляющие собой специализированные компартменты, предназначенные для внутриклеточного пищеварения. Поскольку в лизосомах имеются разнообразные гидролитические ферменты, большая часть макромолекулярного содержимого пузырьков, слившихся с лизосомами, быстро разрушается; низкомолекулярные продукты распада транспортируются через мембрану лизосомы в цитозоль , где они могут использоваться клеткой. С другой стороны, мембранные компоненты эндоцитозных пузырьков в основном избегают деградации; они исключаются из лизосомы с помощью неизвестного механизма и возвращаются в плазматическую мембрану.
Не все эндоцитозные пузырьки сливаются с лизосомами . В некоторых клетках специальные эндоцитозные пузырьки проходят через всю цитоплазму, не взаимодействуя с лизосомами, и высвобождают свое содержимое путем экзоцитоза на противоположной поверхности, перенося таким образом материал с одной стороны клетки на другую. Такой транспортный механизм представляет собой один из способов, с помощью которого клетки эндотелия , выстилающие малые кровеносные сосуды, переносят вещества из кровотока в окружающую внеклеточную жидкость . В эндотелиальных клетках позвоночных этот процесс идет с участием небольших пузырьков (70 нм в диаметре), которые иногда сливаются одновременно друг с другом и с обеими клеточными поверхностями, формируя таким образом окруженные мембраной каналы, пересекающие всю клетку.
Эндоцитоз макромолекул, опосредуемый рецепторами. Макромолекулы, которые связываются со специфическими рецепторами на поверхности клеток, проходят внутрь через окаймленные ямки со значительно большей скоростью, чем вещества, поступающие в клетки за счет жидкофазного эндоцитоза . Следовательно, опосредуемый рецепторами эндоцитоз представляет собой избирательный концентрирующий механизм, позволяющий клеткам захватывать большие количества специфических лигандов без поглощения соответственно большего объема внеклеточной жидкости.
Поглощение животными клетками холестерола из внеклеточной среды осуществляется за счет эндоцитоза, опосредуемого рецепторами. Если такое проникновение холестерола в клетки заблокировать, то холестерол накапливается в крови и может способствовать образованию атеросклеротических бляшек на стенках кровеносных сосудов. Основная часть холестерола переносится кровью в виде ЛПНП .
Когда животной клетке необходим холестерол для синтеза мембраны , она производит белки-рецепторы ЛПНП и встраивает их в плазматическую мембрану. Большинство этих рецепторных белков самопроизвольно включается в состав окаймленных ямок , а включение в ямки остальных рецепторных белков индуцируется связыванием с ЛПНП. Все ЛПНП-частицы, связавшиеся с ЛПНП- рецепторами , быстро проникают внутрь клетки, поскольку окаймленные ямки постоянно отщепляются, образуя окаймленные пузырьки . Эти пузырьки быстро теряют свою кайму и сливаются с другими пузырьками, образуя более крупные пузырьки - эндосомы . Эндосомы, в свою очередь, сливаются с первичными лизосомами , в результате чего формируются вторичные лизосомы. Таким образом, через 10-15 мин после связывания с рецепторами на поверхности клетки ЛПНП доставляются к лизосомам, где эфиры холестерола гидролизуются до свободного холестерола, который может использоваться клеткой при синтезе новых мембран. Если в клетке скопилось слишком много холестерола, то его синтез, а также синтез белков-рецепторов ЛПНП подавляется, в результате чего холестерола меньше производится и меньше поглощается извне.
Этот путь нарушается у некоторых индивидуумов, унаследовавших дефектные гены белков-рецепторов ЛПНП : их клетки не способны поглощать ЛПНП из крови. Обусловленный этим дефектом высокий уровень холестерола в крови создает у таких индивидуумов предрасположение к преждевременному атеросклерозу , так что большинство из них умирает в раннем возрасте от коронарной болезни сердца . Аномалия может быть связана с утратой рецепторами участка связывания либо с ЛПНП, либо с окаймленной ямкой. В последнем случае имеется достаточное число белков-рецепторов ЛПНП, но они не собираются в окаймленных участках плазматической мембраны. ЛПНП связываются с поверхностью таких мутантных клеток, однако внутрь они не проникают. Это прямо доказывает важность окаймленных ямок в опосредуемом рецепторами эндоцитозе холестерола .
Как и другие рециркулирующие компоненты мембраны эндоцитозных пузырьков, белки-рецепторы ЛПНП , входящие внутрь клетки, в основном не разрушаются в лизосомах , а быстро возвращаются в плазматическую мембрану , где вновь ассоциируют с окаймленными ямками и опять поступают в клетку.
Многие рецепторы на поверхности клетки ассоциируют с окаймленными ямками только после связывания лиганда. Например, белок-рецептор гормона инсулина диффузно распределен по поверхности фибробластов . После того как молекулы инсулина связались с рецепторами, образовавшиеся комплексы ассоциируют с окаймленными ямками и проникают внутрь клетки. Видимо, связывание инсулина изменяет конформацию белка-рецептора таким образом, что рецептор теперь узнается каким-то белковым компонентом окаймленной ямки. В данном случае многие проникшие внутрь рецепторы инсулина деградируют в лизосомах вместе с инсулином, в результате концентрация инсулиновых рецепторов на поверхности клетки снижается. Посредством такого механизма регуляции, обеспечивающего уменьшение числа рецепторов при повышении уровня гормона, концентрация гормона во внеклеточной жидкости может регулировать концентрацию соответствующего рецептора на клеточной поверхности.
Натуральные киллеры как фактор неспецифической защиты
Натуральные киллеры представляют собой популяцию лимфоцитов , лишенных признаков Т-лимфоцитов и В-лимфоцитов , и составляют до 15% лимфоцитов крови. Их участие в неспецифическом иммунном ответе состоит в способности оказывать прямое цитотоксическое действие на злокачественно- трансформированные и вирус-инфицированные клетки, а также клетки, поглотившие некоторые внутриклеточные бактериальные патогены.
Воспаление как фактор защиты
Патогены индуцируют комплексную реакцию воспаления , которая направлена на локализацию и уничтожение микрорганизмов в области их внедрения.
Наиболее характерные признаки воспалительной реакции - это усиление кровотока, возрастание проницаемости капилляров, приток лейкоцитов .
В формировании воспалительного ответа принимает участие также целый набор медиаторов . Среди них медиаторы, выделяемые микроорганизмами и поврежденной тканью, вазоактивные медиаторы, выделяемые лейкоцитами, а также группа медиаторов плазмы крови.

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:09 | Сообщение # 3

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

Иммунитет врожденный: определение
Под неспецифическим иммунитетом подразумевают систему предсуществующих защитных факторов организма, присущих данному виду, как наследственно обусловленное свойство. К этим элементам относятся кожа и секреты слизистых оболочек, содержащие муциновые вещества являющиеся первыми барьерами на пути инфекционных агентов. Так собаки никогда не болеют чумой человека, а куры - сибирской язвой. Иммунитет, создаваемый анатомическими, физиологическими, клеточными и молекулярными факторами, которые являются естественными составляющими элементами организма, иначе называют конституционным . Такие факторы не возникают вновь при встрече с патогеном, т.е. они не индуцибельны, у них нет строго специфической реакции на антигены микроорганизмов и они не способны сохранять память от первичного контакта с чужеродностью.
Условно факторы неспецифической защиты можно разбить на четыре типа:
- физические (анатомические);
- физиологические;
- клеточные, осуществляющие эндоцитоз или прямой лизис чужеродных клеток и
- факторы воспаления .
Разрушение микроорганизмов производится веществами, вырабатываемыми лейкоцитами : интерферон , бета-лизин , лизоцим , полиамины и кинины, путем фагоцитоза ("поедание" клетками), осуществляемого макрофагами и нейтрофилами.
ФАГОЦИТОЗ
Фагоцитоз: введение. Фагоцитоз - явление поглощения и переваривания клетками ( макрофагами , нейтрофилами ) корпускулярного материала (бактерий, крупных вирусов, отмирающих собственных клеток организма или чужеродных клеток, таких, например, как эритроциты различных видов, а также инертных частиц, таких как липосомы, китайская тушь и т.п.).
Случайный или обусловленный рецепторами контакт микробной клетки с фагоцитом (макрофагом, нейтрофилом) приводит к образованию выростов мембраны - псевдоподий, окружающих чужеродную клетку. Сформировавшаяся вакуоль ( фагосома ) в 10-20 раз больше пиносомы . Она погружается в клетку, где после слияния с лизосомами образует фаголизосому . Именно в ней за счет активности гидролитических ферментов происходит полное или частичное разрушение патогена. Часть разрушенных компонентов микробной клетки удаляется в экстрацеллюлярную среду, другая остается на поверхности фагоцитирующей клетки ( рис. В.2 ).
Фагоцитоз играет важнейшую роль в защите организма от чужеродного. Нарушения функций фагоцитов приводят к повышенной восприимчивости к инфекциям.
Уничтожение антигена фагоцитами можно разделить на несколько стадий:
- хемотаксис (направленное движения фагоцита к антигену) ;
- адгезия фагоцитов к эндотелию ;
- выход фагоцитов во внесосудистое пространство ;
- опсонизация антигена (связывание с антителами и комплементом ) и прикрепление к нему фагоцита;
- фагоцитоз ;
- активизация метаболизма фагоцитов;
- расщепление антигена.
Механизм действия фагоцитоза. Чтобы осуществился фагоцитоз , должна произойти адгезия микроба на поверхности микрофага или макрофага . Это достигается за счет механизма, основанного, в основном, на взаимодействии углеводных остатков (см. Клеточное распознавание: углеводы, роль в иммунной системе и Клеточное распознавание: пептиды и интегрины ). При этом происходит активация мембраны фагоцита (phagos- пожирающий + kytos-клетка). По мере того как близлежащие рецепторы последовательно присоединяются к поверхности микроба, плазматическая мембрана набвигается на частичку до тех пор, пока инородная частица не будет полностью заключена в вакуоль ( рис. 1.6 ). Далее цитоплазматические гранулы сливаются с фагосомой и изливают в нее свое содержимое. В течение минуты затем захваченный микроорганизм подвергается действию целого ряда бактерицидных кислородзависимых и кислороднезависимых механизмов.
Некоторые бактерии продуцируют химические соединения, направленно привлекающие лейкоциты - этот процесс известен как хемотаксис (хемо - химический; таксис - двигательная реакция); ряд других бактерий прикрепляются к мембране или способны спонтанно подать мембране инициирующий сигнал. Однако патогенные микроорганизмы постоянно претерпевают мутации и способны настолько видоизменяться, что выходят из под контроля защитных механизмов. Для решения этой проблемы организм создал систему комплемента . Именно система комплемента и облегчает фагоцитоз.
Молекулярный механизм фагоцитоза.
Фагоцитоз: молекулярный механизм действия
Система комплемента облегчает фагоцитоз, используя альтернативный путь активации : фагоцитирующие клетки - нейтрофилы и макрофаги - имеют рецепторы для C3b и C3bi типа CR1 , которые облегчают адгезию микроорганизмов, нагруженных C3b, на поверхности клетки.
Многие микроорганизмы, несущие на своей поверхности C3b, адсорбируются на фагоцитах , но не вызывают их атаки. Однако при добавлении даже небольшого количества антител фагоцит начинает действовать: антитела активируют систему комплемента по классическому пути и стимулируют фагоцитирующие клетки. С помощью специфических поверхностных рецепторов фагоцит узнает две или больше молекул антител, связанных с микробом, поскольку единственная молекула антитела, образовавшая комплекс с микроорганизмом, не может вызвать перекрестного связывания рецепторов антител на поверхности фагоцита, что является необходимым условием его активации ( рис. 2.4 : по термодинамическим причинам константа связывания лигандов, которые используют несколько связей для взаимодействия с рецептором, возрастает в геометрической, а не в арифметической прогрессии).
Соответственно, рецепторы для C3b типа CR1 обнаружены на нейтрофилах , макрофагах , B-лимфоцитах и фолликулярных дендритных клетках лимфоузлов . Ген этого рецептора входит в один кластер с генами C4b-связывающего белка и фактора H - оба они выполняют регуляторную функцию, связываясь с C3b или C4b , разрушая, соответственно, конвертазу C3 или C5 и действуя как кофакторы протеолитического расщепления C3b и C4b фактором I . Рецепторы для C3d типа CR2 , выявленные на B-клетках, могут связывать и вирус Эпштейна-Барр и передавать вспомогательные сигналы для актитвации B-клеток . Рецепторы CR3 полиморфноядерных лейкоцитов , макрофагов и NK связываются с инактивированной формой C3bi . Вместе с LFA-1 и CR4 , функции которых неизвестны, CR3 образует семейство двухцепочечных белков , бета-цепь которых всегда имеет мол. массу 95 кДа.
Иммунные комплексы, связавшие C3, могут увеличиваться в размерах, присоединив иммуноконглютинин , представляющий собой аутоантитела к C3b, аналогично тому, как ревматоидные факторы - это аутоантитела к IgG . Чем крупнее комплекс, тем активнее он фагоцитируется. Иммуноконглютинин не следует путать с бычьим конглютинином, связывающим углеводную часть молекулы C3b, но не имеющим отношения к антителам .
Уничтожение бактерий.
Способы ингибирования фагоцитоза бактериями. Клеточные стенки бактерий имеют разнообразное строение, и в ряде случаев именно они обеспечивают резистентность ко многим микробицидным агентам. Однако наиболее распространенный прием, используемый для предотвращения фагоцитоза, - это образование наружной капсулы, которая затрудняет прилипание микроорганизмов к фагоцитирующим клеткам.
Иногда в капсуле содержатся вещества, которые даже в случае прилипания микробов к фагоцитам эффективно ингибируют фагоцитоз. Известны бактерии, которые секретируют токсины, убивающие фагоциты, или ферменты, останавливающие нормальный ход острой воспалительной реакции .
У некоторых видов бактерий, запускающих альтернативный путь активации комплемента , для избежания лизиса участок, на котором образуется мембраноатакующий комплекс , удален от бактериальной поверхности. Если активация комплемента происходит на резистентных к лизису участках поверхности бактериальной клетки, бактерии также остаются неповрежденными.
Некоторые микроорганизмы, вероятно, для того, чтобы уклониться от нежелательных контактов с фагоцитирующими клетками, прикрепляются к поверхности наружных слизистых покровов тела и заселяют эти относительно недоступные для иммунной системы участки организма.
Фагоцитоз и контратака хозяина
Контратака хозяина: введение. Защитные механизмы организма против бактерий, избегающих фагоцитоз , основаны на специфичности и разнообразии антител . Нейтрализуя антифагоцитарные факторы или связываясь с поверхностью микробов и активируя комплемент непосредственно на поверхности бактерий, антитела не только не позволяют им избежать фагоцитоза, но и облегчают (путем " опсонизации " с помощью IgG и C3b ) их поглощение полиморфноядерными гранулоцитами и макрофагами .
Нейтрализация токсинов. Циркулирующие в крови антитела нейтрализуют молекулярно-дисперсные антифагоцитарные продукты бактериального происхождения и другие экзотоксины (например, фосфолипазу C). Молекула антитела, присоединившись вблизи активного центра токсина, может стереохимически блокировать его взаимодействие с субстратом, особенно с макромолекулярным. Даже связываясь с токсином на некотором расстоянии от его активного центра, антитела могут подавить токсичность в результате аллостерических конформационных изменений. В комплексе с антителами токсин теряет способность к диффузии в тканях и может стать объектом фагоцитоза , особенно если размер комплекса увеличивается в результате связывания с нормальными аутоантителами , специфичными к комплексированному IgG ( антиглобулиновые факторы ), или с C3b ( конглютинин ).
Опсонизация бактерий. Инкапсулированные бактерии, которым обычно удается избежать фагоцитоза , после связывания с антителами становятся объектом интенсивного поглощения полиморфноядерными лейкоцитами и макрофагами , и скорость их удаления из кровотока значительно возрастает. У животных с временной недостаточностью комплемента это удаление происходит менее эффективно, что свидетельствует о синергизме антител и комплемента при опсонизации, опосредованной высокоаффинными рецепторами IgG и C3b , расположенными на поверхности фагоцита ( рис.10.3 ). Иммуноглобулины и компоненты комплемента, связавшись с поверхностью бактериальных клеток или других чужеродных частиц, значительно повышают прилипание к макрофагам и полиморфноядерным лейкоцитам. Бактерии, не нагруженные антителами или нагруженные только IgM (черные треугольники), прилипают довольно слабо, поскольку не взаимодействуют с рецепторами на поверхности фагоцитов. В то же время благодаря рецепторам для IgG( Fc ) (черные кружки) и C3b (черные квадраты) типа CR1 прочность связывания прилипших бактерий значительно повышается. Усиливающий эффект комплемента вызван тем обстоятельством, что две соседние молекулы IgG на поверхности бактерии могут связать много молекул C3b, тем самым увеличивая число возможных связей с макрофагом. Хотя IgM сам по себе специфически с макрофагом не связывается, он усиливает прилипание, фиксируя на поверхности бактерий комплемент ). К тому же иммуноглобулины тех подклассов, которые прочно связываются с этими Fc-рецепторами (например, IgG1 и IgG3 у человека), хорошо связывают и комплемент. В результате иммуноприлипания коплексы антиген-антитело, присоединив C3b, могут также связываться через рецепторы CR1 с поверхностью эритроцитов приматов или тромбоцитов кролика. Возникшие вследствие такого связывания эритроцитарные и тромбоцитарные агрегаты транспортируются в печень , где и происходит их фагоцитоз .
Иммунные комплексы могут увеличиваться в размерах, присоединив иммуноконглютинин . Чем крупнее комплекс, тем активнее он фагоцитирует.
Многие штаммы грамотрицательных бактерий, которые имеют наружную липопротеиновую оболочку, по структуре напоминающую плазматическую мембрану клеток млекопитающих, чувствительны к бактерицидному действию свежей сыворотки, содержащей антитела. В местах связывания антител комплемент разрушает клеточную стенку бактерий, образуя отверстия, подобные тем, которые он вызывает в мембране клеток млекопитающих. Полагают, что через эти отверстия сывороточный лизоцим получает доступ к внутреннему пептидогликановому слою клеточной стенки бактерий, что приводит к их гибели. Активация комплемента комплексами антитела- бактерии приводит и к высвобождению анафилатоксинов C3a и C5a , которые стимулируют приток из капилляров компонентов плазмы крови, в том числе и дополнительного количества антител, а также вызывают хемотаксис полиморфноядерных лейкоцитов , осуществляющих фагоцитоз ( рис. 22 ).
Защита контактирующих с внешней средой слизистых оболочек. Секреторная иммунная система защищает контактирующие с внешней средой слизистые оболочки .
Инфицирование слизистых покровов организма вирусами и бактериями начинается с их адгезии на эпителиальных клетках. Функцию защиты во внешних секретах организма выполняет IgA , подавляя адгезию бактерий к клеткам. Он содержится в слезной жидкости, слюне, секретах слизистой носа, в жидкостях, омывающих слизистую кишечника (так называемые " копроантитела ") и слизистую дыхательных путей. Во всех этих секретах IgA, связавшись с бактериями и вирусами, предотвращает их адгезию к поверхности слизистой. Естественно предположить, что для выполнения этой функции молекулы секреторного IgA должны обладать минимальной собственной адгезивностью к клеткам. И до сих пор еще не описаны высокоаффинные Fc -рецепторы этого класса Ig.
Если инфекционный агент все же преодолевает барьер из IgA, он встречается со следующей защитной линией секреторной системы, основную роль в которой играет IgE . Следует отметить, что большая часть сывороточного IgE синтезируется плазматическими клетками слизистых облочек и дренирующих их лимфоузлов. Несмотря на низкий уровень IgE в сыворотке, он очень прочно связывается с Fc-рецепторами тучных клеток . Контакт IgE с антигеном приводит к высвобождению медиаторов, привлекающих эффекторные молекулы и клетки иммунного ответа и индуцирующих острое локальное воспаление . Так, гистамин , увеличивая проницаемость сосудов , вызывает приток IgG и комплемента , а хемотаксические факторы привлекают нейтрофилы и эозинофилы , необходимые для удаления инфекционных возбудителей, уже нагруженных специфическими антителами и C3b . Если опсонизированный микроорганизм слишком велик для фагоцитоза , то фагоциты могут уничтожить его с помощью внеклеточного механизма, прикрепившись к нему своими Fcg -рецепторами.
Итак, IgE, связанные с тучными клетками, могут стимулировать привлечение протективных IgG, комплемента и полиморфноядерных лейкоцитов к месту инфекции. Этот феномен называется антителозависимой клеточной цитоксичностью , и имеются данные о том, что он играет определенную роль в механизме антипаразитарного иммунитета .
Уничтожение бактерий, способных к размножению.
Фагоцитоз: жизнеспособность фагоцитированных бактерий. Некоторые виды бактерий (микобактерии туберкулеза и проказы ), попав в цитоплазму макрофагов в результате фагоцитоза, сохраняют жизнеспособность и продолжают развиваться. Мощные бактерицидные механизмы макрофагов оказываются неэффективными, бактерии избегают их действия, подавляя слияние лизосом с фагоцитарной вакуолью, или же образовывая резистентную к макрофагальным ферментам внешнюю оболочку, или же покидая фагосомы и живя непосредственно в цитоплазме, или же ингибируя механизм дыхательного "взрыва". Словом, любой из возможных механизмов подавления функции макрофагов непременно используется каким- нибудь микроорганизмом.
Макрофаги: уничтожение паразитов, избегающих фагоцитоза. Некоторые виды бактерий, попав в цитоплазму макрофагов, сохраняют жизнеспособность и продолжают размножаться. Мощные бактерицидные механизмы макрофагов оказываются неэффективными.
Когда моноциты , первоначально расселившись по тканям, превращаются в так называемые "резидентные", или тканевые макрофаги , их функции и экспрессия поверхностных рецепторов подавлены. Активация макрофагов происходит в несколько стадий. Макрофаги, выделенные из очагов воспаления , индуцированного локальной активацией комплемента или введением неспецифических раздражителей (например, тиогликолята), заметно увеличены в размерах, имеют повышенное содержание кислых гидролаз, отличаются усиленной секрецией нейтральных протеиназ и повышенной фагоцитарной активностью.
Тем не менее способность уничтожать облигатных внутриклеточных паразитов приобретается макрофагами только на следующей стадии активации под действием таких факторов, как гамма-интерферон , который выделяется стимулированными лимфокинпродуцирующими T-клетками . Активация сопровождается значительным изменениями компонентов клеточной поверхности и способностью секретировать свыше 60 различных факторов, вовлеченных в хронические воспалительные реакции.

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:10 | Сообщение # 4

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

Гуморальные неспецифические механизмы защиты организма: введение
Распространение инфекции может быть ограничено ферментами, которые высвобождаются из поврежденных тканей и активируют систему свертывания крови. Среди растворимых бактерицидных соединений, вырабатываемых организмом, наиболее распространен фермент лизоцим (мурамидаза, расщепляющая пептидогликаны клеточной стенки чувствительных бактерий, см. рис. 10.1 ).
Гуморальные факторы и шок. При шоке активация ЦНС и симпатоадреналовой системы , действие на клетки ишемии и токсинов, а также иммунологические реакции вызывают выброс в кровь целого ряда гуморальных факторов, оказывающих выраженное влияние на сердечно-сосудистую систему , - катехоламинов , ренина , АДГ , простагландинов , кининов , предсердного натрийуретического гормона и других.
Белки острой фазы. В ответ на инфекцию или повреждение тканей резко увеличивается концентрация некоторых белков плазмы крови, имеющих общее название "белки острой фазы". К этим белкам относятся C-реактивный белок ( CRP , от англ. C-reactive protein ), сывороточный амилоидный A-белок , альфа1- антитрипсин , альфа2-макроглобулин , фибриноген , церулоплазмин , компонент комплемента C9 и фактор B, лактоферрин. белок SAA. Основным белком этой группы является С-реактивный белок . Этот белок, взаимодействуя с фосфорилхолином бактериальной стенки, выступает и как опсонин и как индуктор классического пути активации системы комплемента .
CRP человека состоит из пяти идентичных, нековалентно связанных полипептидных цепей, образующих замкнутый пентамер. Важное свойство CRP - способность связываться при участии кальция с некоторыми микроорганизмами, у которых в состав мембраны входит фосфорилхолин . Образовавшийся комплекс активирует систему комплемента (по классическому пути ). Это приводит к связыванию C3b с поверхностью микроба, и в результате последний опсонизируется (гр. opsoneum-делать съедобным), т.е. подготавливается к фагоцитозу .
Белок, связывающий маннозу , является еще одним белком острофазного ответа. Его структура напоминает C1 -компонент комплемента . В противоинфекционном ответе он выполняет две функции: выступает в качестве опсонина, взаимодействуя с маннозой бактериальных стенок, и активирует протеолитический белковый комплекс, который расщепляет C4 и C2 компоненты комплемента с тем, чтобы инициировать развитие классическогго пути активации системы комплеменнта.
Интерферон. Эти цитокины особенно важны в сдерживании некоторых вирусных инфекций, они образуются на ранней стадии инфекции и создают первую линию защиты против большинства вирусов.Противовирусный препарат интерферон обладает лечебной и профилактической активность при вирусных инфекциях. Интерфероны по силе действия сравнимы с ИЛ-6 . При повторных инъекциях интерферонов их действие ослабевает. Генноинженерный интерферон - интерлок - используют для лечения вирусных заболеваний глаз, генноинженерный интерферон - реаферон - при вирусном гепатите.
Интерфероны (IFN) - это ряд антивирусных агентов широкого спектра действия. Существует по меньшей мере 14 альфа-интерферонов, которые продуцируются лимфоцитами, тогда как фибробласты, а возможно, и другие клетки продуцируют бета-интерферон. Образование гамма-интерферона индуцируется вирусами.
При вирусной инфекции клетки синтезируют интерферон и секретируют его в межклеточное пространство, где он связывается со специфическими рецепторами соседних незараженных клеток. Связанный интерферон оказывает противовирусное действие.
Конечный результат состоит из образования барьера из устойчивых к вирусу неинфицированных клеток вокруг очага инфекции, чтобы ограничить ее распространение. Однако следует подчеркнуть, что интерфероны играют большую роль именно в борьбе с вирусами, а не в предотвращении вирусных инфекций.
Интерфероны ИФ-альфа и ИФ-бета синтезируют клетки, инфицированные вирусами.
Интерферон ИФ-гамма выделяют некоторые активированные T-лимфоциты и НК-клетки . Его образование не индуцируется вирусами. ИФ-гамма оказывает многочисленные иммунорегуляторные эффекты. Противовирусное и антипролиферативное действие гамма-интерферона менее выражено, чем у ИФ-альфа и ИФ-бета. Кроме того, он не столь эффективно стимулирует НК- клетки, как ИФ-альфа. Однако при этом ИФ-гамма служит наиболее сильным активатором макрофагов и индуктором экспрессии молекул MHC класса II клетками тканей. Осуществляя эти и другие функции, ИФ-гамма действует синергично с факторами некроза пухолей ФНО-альфа и ФНО-бета .
Лейкоцитарный ИФ-альфа кодируется у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в хромосоме 9; фибробластный ИФ-бета - единственным геном, расположенным также в 9-ой хромосоме; иммунный ИФ-гамма кодируется также единственным геном, но расположенным в хромосоме 12.
Интерфероны не только обладают противовирусной активностью - признак, по которому они были открыты, - но и принимают разностороннее участие в регуляции иммунного ответа.
Интерфероны, как система в целом, обладают более широким биологическим действием, чем ограничение вирусной инфекции.
IFN являются цитокинами с широким спектром биологических активностей. К числу наиболее важных функций IFN можно отнести противовирусное действие [ Tanaka H. et al., 1994 , Schumacher B. et al., 1994 ], ингибирование гемопоэза [ Sato T. et al., 1995 ], модуляцию иммунного и воспалительного ответов [ Meda L. et al., 1994 , Korpelainen E.I. et al., 1995 , Naume B. et al., 1994 ], регуляцию пролиферации и дифференцировки клеток [ Wenner C.A. et al., 1996 , Gimeno R. et al., 1996 ] и т.д. Участие IFN в этих процессах осуществляется путем стимуляции транскрипциииндуцируемых IFN генов , кодирующих различные белки ( табл. 1 ).
Некоторые из этих белков являются транскрипционными факторами , которые участвуют в регуляции экспрессии генов, в том числе и генов IFN [ Harada H. et al., 1994 ], что приводит к формированию сложной генной сети, регулирующей функционирование системы IFN, т.е. системы регуляции процессов индукции и действия IFN.
В зависимости от антигенных и физико-химических характеристик, способа индукции, эффективности и механизмов действия IFN подразделяются на два типа:
IFN типа I и
IFN типа II ( иммунный IFN , IFN-гамма ), кислотолабильный, который продуцируется Т-клетками и натуральными киллерами в ответ на чужеродные антигены или митогены [ Young H.A., 1995 ].
IFN-омега и IFN-тау выделены в самое последнее время.
Лейкоцитарный ИФ-альфа кодируется у человека семейством генов (примерно 20), расположенных в хромосоме 9; фибробластный ИФ-бета - единственным геном, расположенным также в 9-ой хромосоме; иммунный ИФ-гамма кодируется также единственным геном, но расположенным в хромосоме 12. Геном человека содержит один активный ген IFN-омега и шесть псевдогенов [ Hauptmann R. et al., 1985 ]. IFN-тау обнаружен пока только у жвачных животных [ Roberts R.M. et al., 1992 ]. Изучение IFN-омега и IFN-тау только начато и практически ничего не известно о регуляции транскрипции их генов.

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:12 | Сообщение # 5

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

ИММУНИТЕТ СПЕЦИФИЧЕСКИЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ)
Иммунитет специфический: общее представление. Характерная особенность специфического (приобретенного, адаптационного) иммунитета отражена уже в самом названии этой формы иммунной защиты.
Ф.Бернет определил иммунитет как реакцию организма, направленную на дифференциацию всего "своего" от всего "чужого". В понятие защиты от "чужого" входят представления о том, что специфический иммунитет проявляется всегда, когда конкретный организм приходит в контакт с тем или иным антигенно чужеродным материалом, будь то микроорганизмы, трансплантаты, мутационно измененные собственные клетки или простые химические соединения, которым приданы иммуногенные свойства.
Во всех реакциях приобретенного иммунитета ведущая роль принадлежит лимфоцитам , поскольку они специфически распознают конкретный возбудитель, где бы он ни находился, внутри или вне клеток, в тканевой жидкости или в крови. Существуют разные типы лимфоцитов, но основные популяции две: T-лимфоциты (или T-клетки ) и B-лимфоциты (или B-клетки ).
Специфичность ответа B-лимфоцитов реализуется через синтез антител , молекулы которых способны специфически распознавать определенные молекулы-мишени ( антигены ), и формирование клонов лимфоцитов , способных взаимодействовать только с одной из множества антигенных детерминант, чужеродных для данного организма. Упрощенная формула иммунологической специфичности: один антиген - одно антитело , один клон предсуществующих лимфоцитов.
Антигенами могут служить молекулы на поверхности клеток микроорганизмов либо образуемые ими токсины.
T-лимфоциты, точнее разные их субпопуляции вместе, обладают широким набором активностей. Одни T-клетки участвуют в регуляции дифференцировки B-лимфоцитов и образования антител. Другие взаимодействуют с фагоцитами , помогая им в разрушении поглощенных ими микробных клеток. Третья группа T-лимфоцитов распознает и разрушает клетки, инфицированные вирусами.
Второй характерной особенностью приобретенного иммунитета является его индуцибельность . В условиях нормы выраженность и функциональная активность клона лимфоцитов незначительны. Специфические антитела либо полностью отсутствуют, либо их количество крайне мало. В то же время контакт организма с антигеном провоцирует как усиленную продукцию соответствующих антител, так и нарастание и функциональное созревание специфического клона клеток.
Третий существенный признак иммунной системы связан со способностью сохранять память о первой встрече с антигеном. Именно это свойство специфического иммунитета лежит в основе вакцинации .
СПЕЦИФИЧЕСКИЙ (ПРИОБРЕТЕННЫЙ): УРОВНИ ИЗУЧЕНИЯ
Иммунитет специфический: объекты и проблемы изучения. Механизмы формирования специфического иммунного ответа и его функционального проявления изучаются на различных структурно- иерархических уровнях: молекулярном, клеточном, органном, организменном и популяционном.
В табл. В.2. суммированы как основные объекты изучения перечисленных уровней организации, так и вопросы, которые решаются на каждом из них.
Иммунитет специфический: молекулярный уровень изучения. Объектом изучения на этом уровне являются в первую очередь иммуноглобулины ( антитела ). При анализе их структуры и функции следует различать два понятия: гетерогенность и вариабельность .
Гетерогенность определяет свойства иммуноглобулинов, обусловленные константной (С) частью молекулы, т.е. теми структурными особенностями, которые позволяют делить всю группу этих белков на классы , подклассы , аллотипы . Гетерогенность подразумевает также различия в функциональных свойствах разных классов и подклассов иммуноглобулинов за исключением их свойства специфического взаимодействия с антигеном .
Вариабельность - это индивидуальная характеристика иммуноглобулинов , относящихся к одному и тому же классу или подклассу. Она проявляется в специфической антигенсвязывающей активности и обусловлена последовательностью аминокислотных остатков в N-концевой части молекулы.
Два свойства иммуноглобулинов - гетерогенность и вариабельность - отражают функциональный дуализм этих белковых молекул.
Вторым объектом исследований специфического иммунитета на молекулярном уровне являются Т-клеточные антигенраспрознающие рецепторы (ТКР, TCR) . Генетический контроль структуры ТКР и основное их функциональное предназначение близки, хотя и не идентичны иммуноглобулинам. Основные различия касаются характера распознавания антигена. Если иммуноглобулины способны взаимодействовать со свободными антигенными детерминантами, то ТКР распознают антигенные эпитопы только в комплексе с молекулами MHC I или II классов.
( MHC - главный комплекс гистосовместимости (сокр. от англ. major histocompatibility complex). Изучение структуры и функции молекул, контролируемых генами МНС , представляет самостоятельное направление в иммунологии).
Еще одним объектом изучения специфического иммунитета на молекулярном уровне являются антигены . Под антигенами подразумевают вещества (в основном белки и полисахариды), чужеродные для данного конкретного организма. Носителями таких чужеродных веществ будут бактерии, вирусы, грибки, трансплантаты, опухолевые клетки. В иммунологии термин "антиген" несет двойную смысловую нагрузку: как индуктор иммунного ответа и как биологический маркер. В качестве индуктора антигены характеризуются антигенной специфичностью и иммуногенностью .
Некоторые вещества (например, простые химические группировки - гаптены ) не в состоянии запускать иммунный процесс, демонстрируя тем самым отсутствие иммунногенных свойств. В то же время они обладают вполне конкретной специфичностью, т.е. способностью вступать в реакции взаимодействия с предсуществующими к ним антителами .
Антигены в качестве биологических маркеров широко используются в сравнительных исследованиях при решении вопросов филогении, систематики, популяционной генетики, морфо- и тканегенеза, клеточной дифференцировки.
Разработка вопросов взаимодействия иммунокомпетентных клеток вскрыла целый пласт исследований, направленных на изучение гуморальных регуляторов межклеточных отношений - цитокинов . В настоящее время известно несколько десятков белков с цитокиновой активностью, получены генно-инженерные аналоги многих из них. Функция этой группы белков крайне разнообразна. Они принимают участие в дифференцировке и размножении иммунокомпетентных клеток, обеспечивают созревание антителопродуцентов и цитотоксических клеток, участвуют в элиминации опухолевых клеток, являются ключевыми факторами в воспалительной реакции и острофазном ответе организма, модифицируют состояние нервной и эндокринной систем.
Иммунитет специфический: клеточный уровень изучени
B-лимфоциты: роль в специфическом иммунитете. В развитии специфического иммунного ответа принимают участие три основных клеточного типа: B-лимфоциты , T-лимфоциты и антигенпрезентирующие клетки ( макрофаги , дендритные клетки ).
Участие В-лимфоцитов в формировании гуморального иммунного ответа посредством активной продукции специфических иммуноглобулинов (Ig) является их основной эффекторной функцией ( рис. В.4 ) (на рисунке представлены электронные сканирующая и трансмиссивная микрофотографии B-клетки и плазматической клетки - плазмоцита ).
Значительная часть гистогенеза В-лимфоцитов происходит на территории костного мозга .
Одной из основных характерологических особенностей В-лимфоцитов является наличие поверхностного иммуноглобулина (sIg) , способного к специфическому распознаванию чужеродного антигена .
Взаимодействие В-лимфоцита с антигеном приводит к его антигензависимой дифференцировке по двум направлениям - до плазмоцита , активно продуцирующего антитела , и к формированию пула В-клеток памяти .
T-лимфоциты: роль в специфическом иммунитете. Вся популяция Т-лимфоцитов является основным участником клеточной формы иммунного реагирования ( рис. В.5 ).
В отличие от В-лимфоцитов , функция которых реализуется через гуморальные продукты - антитела , Т-лимфоциты разрушают чужеродные клетки (трансплантаты, опухолевые клетки, вирустрансформированные клетки) при непосредственном контакте с данными клеточными формами. Распознавание чужеродных клеток осуществляется антигенраспознающими Т-клеточными рецепторами , экспрессирующимися на поверхности Т-лимфоцитов.
Помимо основной цитотоксической функции рассматриваемый тип клеток осуществляет также регуляторное воздействие как на гуморальный иммунный ответ , так и на клеточный , либо усиливая их, когда в реакцию вступают T-хелперы , либо подавляя, когда проявляется активность Т-супрессоров .
Самые начальные этапы дифференцировки Т-лимфоцитов осуществляются в костном мозге , когда из стволовой кроветворной клетки образуется наиболее ранний предшественник, мигрирующий в тимус . Далее в тимусе происходят основные дифференцировочные события, приводящие к формированию субпопуляций Т-клеток: цитотоксических T-лимфоцитов и T-хелперов / T-супрессоров . ЦТЛ и Т-хелперы легко определяются не только функционально, но и по наличию специфических маркеров дифференцировки или корецепторов: CD8 - у ЦТЛ и CD4 - у Т-хелперов.
Макрофаги: роль в инициации клеточного иммунитета. Макрофаги помимо участия в реакциях неспецифического иммунитета проявляют себя и в реакциях специфической иммунной защиты от инфекции в качестве антигенпрезентирующих клеток .
В процессе активации T-лимфоцитов , клетки, представляющие антиген в иммуногенной форме на своей поверхности (антигенпрезентирующие клетки), должны обладать, по крайней мере, двумя основными свойствами:
- способностью образовывать комплекс антигенного пептида с молекулами I или II классов МНС , что является первым сигналом к пролиферации и дифференцировке наивных T-клеток , и
- экспрессировать костимуляторы, обеспечивающие прохождение второго сигнала активации Т-клеток .
Макрофаги в состоянии покоя обладают очень незначительным количеством молекул MHC II класса и полностью лишены костимулятора В7 на своей поверхности. Выраженное представительство этих молекул на мембране макрофага начинается после захвата и внутриклеточного переваривания микроорганизмов.
Один из способов поглощения бактерий связан с рецепторами к маннозе , которые способны взаимодействовать с углеводами бактериальной стенки. Захваченные микроорганизмы деградируют в фаголизосомах , образуя отдельные пептиды, которые выносятся на клеточную поверхность в комплексе с молекулами MHC.
Именно в процессе внутриклеточного переваривания корпускулярого антигена происходит индукция синтеза и экспрессии на клеточной поверхности молекул MHC класса II и костимулятора В7. Факторами индукции, возможно, являются рецепторы клеточной поверхности, взаимодействующие с микроорганизмами, поскольку синтез В7 можно индуцировать простой инкубацией макрофагов с отдельными компонентами (углеводами, липополисахаридами) бактериальной стенки.
Индукция костимулирующей активности к общим микробным компонентам позволяет иммунной системе отличать бактериальные антигены от собственных антигенов организма или безвредных, хотя и чужеродных белков. Из практической работы известно, что получение иммунного ответа к некоторым белкам возможно только с использованием адъювантов , включающих убитые микроорганизмы или продукты их бактериальной стенки. Схема возможных отношений в данном случае выглядит следующим образом.
Если белковые антигены захватываются и презентируются макрофагами в отсутствие бактериальных компонентов, которые инициируют синтез В7 , то Т-клетка специфически распознает антиген, однако остается рефрактерной, так как отсутствует действие второго сигнала для запуска пролиферации и дифференцировки. Внесение в систему бактериальных компонентов - индукторов костимулятора В7 - обеспечивает полноценное включение в иммунный ответ Т-клеток. В условиях эксперимента аутоиммунное заболевание легко индуцируется смесью собственных тканевых антигенов с компонентами бактериальной стенки, иллюстрируя тем самым значение костимуляции в процессе разграничения "своего" от "чужого".
Понимание того факта, что запуск Т-клеточного ответа связан с двухсигнальной системой активации, внесло ясность в работу макрофагов в качестве "мусорщиков". Купферовские клетки печени и макрофаги селезенки постоянно захватывают и разрушают отжившие клетки этих органов. При этом в отсутствие бактериальных стимуляторов экспрессируемые на поверхности фагоцитирующих клеток собственные антигены как результат деградации захваченных отживших клеток не в состоянии развить аутоиммунный ответ.
В представленных примерах иммуногенность связана не со структурными особенностями антигена, а с реактивностью организма, с потенциальными возможностями его иммунокомпетентных клеток.
Иммунитет специфический: органный уровень изучения
Органный уровень указывает на морфологические границы и "место действия" формирующегося иммунного ответа. На этом уровне изучают:
- клеточный состав и гистологические сдвиги в органах, где реализуются механизмы иммунитета;
- взаимодействие органов между собой в процессе иммуногенеза, потенциальную роль отдельных органов при гуморальном и клеточном иммунном реагировании ;
- факторы, объединяющие иммунореактивные органы в единую систему;
- их онто- и филогенетическое происхождение.
Лимфоидную и кроветворную системы объединяют в единый лимфомиелоидный комплекс . В него входят: костный мозг , тимус , селезенка , лимфатические узлы и лимфоидная ткань слизистых оболочек , включая миндалины глоточного кольца и пейеровы бляшки повздошной кишки. Все эти органы и ткани связаны между собой сетью кровеносных и лимфатических сосудов, обеспечивающих межорганный обмен клеточными элементами ( рис. В.6 ).
Иммунитет специфический: уровень изучения целого организма
Как и любая другая функция, иммунная реактивность подчиняется высшим отделам регуляции, действующими на уровне целого организма.
Этот уровень регуляции обеспечивается активностью нейрогормональной системы . Подобное представление кажется очевидным, поскольку функциональное проявление каждого нижестоящего уровня зависит от более высоких уровней организации. Обращаясь к иммунной системе, необходимо определить главное: на каком этапе формирования иммунного ответа подключаются нейрогормональные факторы регуляции.
Известно, что у животных (крысы, кролики, собаки, лошади) величина иммунного ответа зависит от типа нервной деятельности. Разрушение гипоталамических ядер у иммунизированных крыс приводит к снижению иммунного ответа. В то же время адреналэктомия или введение гормонов анаболического действия (например, соматотропного гормона ) определяет увеличение продукции антител . Напротив, гормоны коры надпочечников обуславливают снижение иммунного ответа.
Весь процесс иммуногенеза состоит из двух основных этапов.
Первый из них - автономный, строго специфический, связан с взаимодействием T-клеток и B-клеток с антигеном и является одной из определяющих особенностей только иммунной системы.
Второй этап - неспецифический, начинающийся после распознавания антигена, характеризуется функциональным созреванием примированных T- и B-клеточных клонов и подвержен экзогенным воздействиям, в том числе регулирующему влиянию нейрогормональной системы.
Иммунитет специфический: популяционный уровень изучения
На этом уровне изучается роль иммунитета как селективного фактора, обуславливающего генетический полиморфизм и адаптацию популяций к условиям инфекционно опасной зоны жизнедеятельности.
В качестве примера можно привести исследования по инфекционной восприимчивости полуденной песчанки к чуме в низовьях Волги. Пойма реки делит ареал этого грызуна на две самостоятельные популяции: левобережную и правобережную. На правом берегу реки роль основного носителя выполняет малый суслик. На левом берегу носителем инфекции является полуденная песчанка. Возникает вопрос: с чем может быть связано столь различное участие полуденной песчанки в поддержании естественных очагов чумы на территориях, однотипных по ландшафто-географическим и биотическим условиям?
Одно из очевидных предположений сводится к тому, что грызуны двух изолированных пропуляций обладают неодинаковой резистентностью к возбудителю чумы. Действительно, левобережные песчанки погибают лишь после введения миллиона микробных тел в отличие от правобережных, для которых инъекция в несколько микробных клеток является летальной. При анализе механизмов неодинаковой восприимчивости удалось показать различия в продукции противочумных антител у этих животных. Левобережные песчанки формируют сильный гуморальный ответ. В то же время правобережные грызуны плохие продуценты антител к возбудителю. Данное свойство специфично, так как зверьки из разных популяций развивают иммунный ответ к столбнячному анатоксину в одинаковой степени. Высокий уровень специфического ответа песчанок левого берега делает их устойчивыми к инфекции. При этом выраженная иммунная реактивность не приводит к абсолютному уничтожению возбудителя в организме.
Бактериологические исследования выявили небольшое количество микробных тел у левобережных грызунов. Подобное обстоятельство создает реальные условия для циркуляции возбудителя в природе, когда роль носителя инфекции выполняют резистентные животные. Напротив, песчанки правого берега не в состоянии поддерживать очаг чумы из-за высокой восприимчивости к возбудителю. Левобережный очаг чумы значительно старше правобережного. Длительное вовлечение песчанок левого берега в чумные эпизоотии обусловило селективный отбор наиболее устойчивых форм. Конкретное направление отбора шло через сохранение особей с высокой иммунной реактивностью. Для правобережных песчанок процесс отбора не завершен в связи с относительной молодостью очага чумы.
Иммунитет специфический: теории
Иммунитет специфический: теории, введение. В самой сжатой форме все появившиеся со времен П.Эрлиха гипотетические построения, касающиеся феномена иммунологической специфичности, можно разбить на две группы: инструктивные и селективные
Иммунитет специфический: теории инструктивные. Инструктивные теории рассматривали антиген в качестве пассивного материала - матрицы, на которой формируется антигенсвязывающий участок антител ( рис. В.7 ).
По этой теории все антитела имеют одну и ту же последовательность аминокислотных остатков. Различия касаются третичной структуры и возникают в процессе окончательного формирования молекулы антитела вокруг антигена. В настоящее время инструктивные теории полностью оставлены и имеют лишь исторический интерес. Они не выдержали проверки временем и вошли в противоречие с данными как иммунологии, так и молекулярной биологии.
С иммунологических позиций они не объясняли, во-первых, почему количество антител в молярном отношении значительно больше количества проникшего в организм антигена, и, во-вторых, не отвечали на вопрос, за счет чего формируется иммунологическая память .
С позиций молекулярной биологии они противоречили основной догме биологии, гласящей, что специфичность белка строго закодирована в последовательности нуклеотидов ДНК в хромосоме, а третичная структура связана с первичной структурой и не может в определенных пределах свободно меняться под влиянием факторов внешней среды без нарушения или полной потери функции.

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:15 | Сообщение # 6

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

Иммунитет специфический: теории селективные. В основе всех селективных теорий лежит представление о том, что специфичность антител предопределена, и антиген выступает лишь в качестве фактора отбора соответствующих по специфичности иммуноглобулинов .
История развития иммунологической мысли в направлении селективных теорий началась с первого построения П.Эрлиха ( рис. В.8 ). На поверхности клетки, способной образовывать антитела, имеются комплементарные к введенному антигену структуры - "боковые цепи". Взаимодействие антигена с "боковой цепью" приводит к ее блокаде и, как следствие, компенсаторному повышенному синтезу и выходу в межклеточное пространство соответствующих "цепей", выполняющих функцию антител (" теория боковых цепей ").
В 1955г. Н.Ерне выдвинул вариант селективной теории. По его представлениям, в организме постоянно присутствуют антитела самой разнообразной специфичности. Антитело после взаимодействия с соответствующим антигеном поглощается фагоцитирующими мононуклеарами, что приводит к активной продукции этими клетками антител исходной специфичности.
Особое место в иммунологии занимает клонально-селекционная теория иммунитета М.Бернета (1959). Он использовал представления П.Эрлиха и Н.Ерне о предсуществовании антител разной специфичности, но указал на то, что каждое специфическое антитело синтезируется отдельным клоном клеток. По М.Бернету, при дифференцировке лимфоцитов от стволовой кроветворной клетки и при параллельном процессе мутационных изменений в генах, контролирующих синтез специфических антител, возникают клоны клеток, которые способны взаимодействовать только с антигеном соответствующей специфичности. В результате такого взаимодействия формируется отобраный по специфичности клон, который либо секретирует антитела заданной специфичности, либо обеспечивает строго специфическую клеточную реакцию.
Клонально-селекционный принцип организации иммунной системы, выдвинутый М.Бернетом, полностью подтвердился в настоящее время. Недостатком теории являются представления о том, что многообразие антител возникает только за счет мутационного процесса ( рис. В.9 ). В то время, когда М.Бернет разрабатывал свою теорию, ничего не было известно о генах иммуноглобулинов и их рекомбинации в процессе созревания В-клеток .
Основной принцип селекции специфических клонов сохранен в теории зародышевой линии Л.Худа и соавт. (1971г.). Однако первопричину многообразия клонов авторы видят не в повышенной мутабельности иммуноглобулиновых генов, а в исходном зародышевом их предсуществовании ( рис. В.10 ).
Весь набор V-генов , контролирующих вариабельную область иммуноглобулинов , представлен изначально в геноме и передается от поколения к поколению без изменений. В процессе развития В-клеток происходит рекомбинация иммуноглобулиновых генов так, что отдельно взятая созревающая В-клетка способна синтезировать иммуноглобулин одной специфичности. Такая моноспецифическая клетка становится источником клона В-клеток, продуцирующих определенный по специфичности иммуноглобулин.
Таким образом, теоретическая мысль в иммунологии развивалась от идей П.Эрлиха о предсуществовании специфических антител и выдвижении клонально-селекционного принципа М.Бернета до представлений о том, что клональность развития В-клеток предопределена в зародышевой линии и формируется в результате рекомбинации иммуноглобулиновых генов. Объединяющим моментом всех этих теоретических построений является убежденность в том, что антиген является лишь фактором селекции, но не участником формирования специфичности.
Иммунитет приобретенный: основные механизмы
Иммунитет приобретенный: основы гуморального механизма. Возбудители бактериальных или вирусных заболеваний в процессе своей жизнедеятельности в организме хозяина оказываются в той или иной ситуации во внеклеточной среде. Пребывание в жидкостях организма может быть более длительным в случае с внеклеточными патогенами или более коротким - при поражении хозяина внутриклеточными бактериями или вирусами, но оно обязательно представлено.
При нормальном функционировании иммунной системы патогены и их токсины, оказавшиеся вне клеток хозяина, подвергаются действию антител - эффекторных молекул, продуцируемых В-лимфоцитами .
Вопросы, относящиеся к гуморальному иммунному ответу, связаны с функционированием антител и формированием клеточных и молекулярных механизмов эффекторной фазы работы В-системы иммунитета .
Участие антител в иммунном ответа проявляется в трех формах:
- нейтрализации антигенов ,
- опсонизации антигенов и
- активации системы комплемента ( рис. 9.15 ).
Итак, вирусы и внутриклеточные бактерии для своего воспроизведения должны первоначально проникнуть из жидкостей организма в клетку - место своей жизнедеятельности. Оказавшись, даже короткое время, во внеклеточном пространстве, патогены подвергаются нейтрализующему действию антител. Эта активность антител проявляется в блокаде рецепторного взаимодействия между патогеном и инфицируемой клеткой. Иначе, антитела препятствуют предетерминированному взаимодействию клеточных рецепторов с лигандом на поверхности патогена.
Процесс нейтрализации проявляется не только в случаях с корпускулярными антигенами, но и с бактериальными токсинами.
Одним из ведущих механизмов элиминации (лат. eliminare - изгонять) внеклеточных патогенов является активность фагоцитирующих клеток, которые, захватывая антиген, разрушают его в фаголизосомах . Этот неспецифический по основной своей сути процесс усиливается специфическими антителами. Макрофаги - главные участники внутриклеточного разрушения патогенов - имеют на своей поверхности рецептор к Fc -фрагменту иммуноглобулинов . Патоген, связавшийся со специфическим антителом, оказывается значительно более доступным для фагоцитирующих мононуклеаров в результате взаимодействия Fc-фрагмента иммуноглобулина с Fc-рецептором на поверхности фагоцита .
Процесс усиления фагоцитоза за счет гуморальных факторов вообще и специфических антител в частности получил название опсонизации .
Третья форма функционального проявления антител связана с системой комплемента .
Антитела, связавшиеся с поверхностью бактериальной клетки, активируют белки системы комплемента , которые принимают участие в ряде иммунологических явлений:
- во-первых, взаимодейстуя с патогеном, некоторые белки системы комплемента выполняют функцию опсонинов;
- во-вторых, компоненты комплемента выступают в качестве хемотаксических факторов , привлекая в очаг инфекции фагоцитирующие клетки;
- третье свойство белков системы комплемента связано с их литической активностью - способностью образовывать поры в клеточной стенке бактерий, что приводит к гибели патогенов.
При отсутствии антигенной агрессии специфические антитела не образуются. По этому признаку процесс антителогенеза классифицируется как индуцибельное явление. Фактором индукции выступает антиген .
Однако, как и в случае с Т-клетками, одного специфического сигнала от антигена недостаточно для начала синтеза антител В-клетками. Необходим второй сигнал для реализации информации от специфического индуктора. Роль второго сигнала выполняют цитокины , продуцируемые хелперными CD4 T-клетками . Получение второго сигнала для полноценного развития В-клеток в антителопродуцирующие плазмоциты возможно при непосредственном контактном Т-В-взаимодействиии.
Иммунитет приобретенный: основы клеточного механизма. Неспецифический клеточный иммунитет обусловлен главным образом наличием в крови лейкоцитов и их фагоцитарной активностью. Способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты , моноциты , тромбоциты и лимфоциты . Сильнее всего фагоцитарная активность выражена у моноцитов , которые содержат большое количество лизосомных ферментов, расщепляющих захваченные частицы.
В основе клеточного иммунитета лежит функционирование нескольких субпопуляций T-лимфоцитов , каждый из которых может иметь ту же антигенную специфичность, хотя функции каждой из этих субпопуляций различны. Это аналогично различным функциям разных классов иммуноглобулинов , которые имеют идентичную специфичность, но различные биологические функции.
В систему функционирования этих эффекторных T-клеток ( T-эффекторов ) входит:
1. Продуцирование T-хелперами разнообразных растворимых факторов ( лимфокинов ), стимулирующих B-клеточный ответ.
2. Воспалительный эффект. Лимфокины, продуцированные T-хелперами, индуцируют миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что вызывает острую воспалительную реакцию .
3. Пролиферация цитотоксических T-лимфоцитов. Цитотоксические T-лимфоциты сами по себе способны уничтожать другие клетки, прежде всего клетки, зараженные вирусом. При этом рецепторы цитотоксических T-лимфоцитов распознают поверхностные антигены на клетках-мишенях, но меньшей степени, чем антитела , способные распознавать разные штаммы вирусов, т.е. обладают меньшей специфичностью.
4. Если же некоторой части вирусов все же удается уйти из под контроля цитотоксических T-лимфоцитов в виде "раздетой" вирусной частицы в соседние клетки, то система клеточного иммунитета использует другой механизм их инактивации: T-хелперы, стимулированные вирусным антигеном, выделяют лимфокин гамма-интерферон , который придает соседним клеткам непермиссивность для репликации любого проникшего в них вируса. Гамма-интерферон может, кроме того, повышать неспецифическую цитотоксичность NK для зараженных клеток.
5. Регуляторные эффекты. T-супрессоры могут индуцировать супрессию иммунного ответа других эффекторных клеток.
Описанные функции приведены на рис. 7.11 .
Иммунитет приобретенный: селекция клонов. Поскольку микроорганизмы существуют в окружающей среде, мы, скорее всего, встретимся с ними снова. Имело бы смысл, если бы иммунные механизмы запоминали бы его; в этом случае иммунный ответ стал бы более быстрым и эффективным. Так оно и есть. Первичный контакт с возбудителем ясно запечатлевается в виде некоторой информации, заложенной в память. И вторичный ответ характеризуется более быстрой и эффективной продукцией антител , что является результатом "настройки" или примирования антителообразующей системы.
Нетрудно понять, что именно лимфоциты обеспечивают запоминание антигена . Интенсивность ответа, осуществляемого популяцией примированных лимфоцитов, возрастает, главным образом, за счет увеличения клеток, способных воспринимать антигенный стимул ( рис.2.13 . На рис. схематически представлено образование эффекторных клеток и клеток памяти после первичного контакта с антигеном. Часть потомков антигенреактивных лимфоцитов превращается в неделящиеся клетки памяти, а остальные становятся эффекторными клетками клеточного иммунитета. Клеткам памяти требуется меньшее время для преобразования в эффекторы, и это укорачивает интервал, необходимый для возникновения вторичного ответа). При этом должна существовать комбинация механизмов, включающих хранение антигена, существование популяции лимфоцитов и постоянное поддерживание отдельных клонов клеток, что и приводит к способности иммунной системы к длительной памяти (приобретенного иммунитета). Идиотипические сети , обладающие способностью к постоянной эндогенной стимуляции, в принципе могут участвовать в поддержании длительной иммунологической памяти.
Иммунитет приобретенный: механизм, краткое изложение. Для того, чтобы возник эффективный иммунный ответ, необходима целая серия событий на клеточном уровне. Антиген должен связаться с антигенпрезентирующими клетками и, если потребуется, подвергнуться процессингу . Затем эти клетки должны вступить в контакт с T-лимфоцитами и B-лимфоцитами и активировать их, а T-хелперы - оказать помощь определенным B-лимфоцитам и предшественникам цитотоксических T- лимфоцитов . Кроме того, нужны механизмы увеличения (путем пролиферации ) числа потенциальных эффекторных клеток и их дифференцировки для того, чтобы могли интенсивно вырабатываться медиаторы гуморального иммунитета и клеточного иммунитета . Наряду с этим должны сформироваться клетки памяти , обеспечивающие вторичный ответ. Наконец, весь иммунный ответ должен каким-то образом контролироваться, чтобы быть достаточным для преодоления данного типа инфекции, но не избыточным.
Таким образом, приобретенный иммунный ответ целиком базируется на функционировании лимфоцитов. В первой фазе иммунного ответа происходит их активация, во второй - клональная пролиферация и в заключительной - превращение значительной части лимфоцитов в эффекторные клетки, а оставшейся части - в клетки памяти, обеспечивающие вторичный ответ.

Иммунитет приобретенный: специфичность
Приобретенный иммунитет специфичен, и иммунная система способна точно различить два различных микроорганизма. Разумеется, в основе специфичности лежит способность распознающих участков молекул антител различать антигены . Эта способность узнавать единственный антиген и выделять его среди других имеет фундаментальное биологическое значение для распознавания своего и чужого. Неспособность отличить "свое" от "чужого" может привести к синтезу антител, взаимодействующих с компонентами собственного организма ( аутоантитела ), что заканчивается серьезными последствиями.
Иммунитет врожденный и приобретенный: связь
Хотя эффективность механизмов врожденного иммунитета не повышается при повторном контакте с антигеном (в отличие от механизмов приобретенного иммунитета ), их значение очень велико, поскольку они теснейшим образом связаны с системой приобретенного иммунитета в две разные "триады". Эти триады составляют едва ли не суть иммунологии:
1) Антитела , комплемент и полиморфноядерные лейкоциты обеспечивают защиту от большинства внеклеточных чужеродных агентов, а
2) T-лимфоциты , растворимые цитокины и макрофаги обеспечивают защиту от большинства внутриклеточных чужеродных агентов ( рис. 19 ).
см. также Иммунитет врожденный: индукция специфического иммунитета
Специфический иммунный ответ усиливает эффективность врожденных неспецифических механизмов иммунитета. Эти взаимодействия схематически показаны на рис. 10.18.
Гуморальные и клеточные механизмы иммунитета
Краткая характеристика механизмов иммунитета. Кожа, будучи неповрежденной, непроницаема для большинства инфекционных агентов. Слизь, выделяемая стенками внутренних органов, действует как защитный барьер, препятствующий прикреплению бактерий к эпителиальным клеткам. К другим механическим факторам, способствующим защите поверхности эпителия , можно отнести вымывающее действие слез, слюны и мочи.
Совершенно иной характер имеет механизм микробного антагонизма, связанный с нормальной бактериальной флорой человека. Эти бактерии угнетают рост многих патогенных микроорганизмов и грибов вследствие конкуренции.
Если же инфицирование организма все же произошло, то в действие вступают иммунологические способы защиты:
1. Гуморальные : разрушение растворимыми химическими факторами и
2. Клеточные : фагоцитоз .
Эти иммунологические способы защиты в совокупности и составляют основу иммунологии. Иммунную систему поэтому можно рассматривать как совокупность систем, обеспечивающих эти способы защиты. Соответственно, иммунная система состоит из лимфоцитов ( B- и T-лимфоцитов ), макрофагов и ряда сходных с макрофагами клеток. Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и органные структуры, к которым относятся селезенка , лимфатические узлы , пейеровы бляшки кишечника , миндалины , тимус и костный мозг . Кроме того весьма значительная часть лимфоцитов и макрофагов составляет популяцию клеток крови и лимфы.
Реакции, которые непосредственно вызывают разрушение патогенных факторов, составляют в совокупности эффекторные механизмы иммунной системы .
Иммунитет гуморальный. Возбудители бактериальных или вирусных заболеваний в процессе своей жизнедеятельности в организме хозяина оказываются в той или иной ситуации во внеклеточной среде. Пребывание в жидкостях организма может быть более длительным в случае с внеклеточными патогенами или более коротким - при поражении хозяина внутриклеточными бактериями или вирусами, но оно обязательно представлено.
При нормальном функционировании иммунной системы патогены и их токсины, оказавшиеся вне клеток хозяина, подвергаются действию антител - эффекторных молекул, продуцируемых В-лимфоцитами .
Вопросы, относящиеся к гуморальному иммунному ответу, связаны с функционированием антител и формированием клеточных и молекулярных механизмов эффекторной фазы работы В-системы иммунитета .
Участие антител в иммунном ответа проявляется в трех формах:
- нейтрализации антигенов ,
- опсонизации антигенов и
- активации системы комплемента ( рис. 9.15 ).
Итак, вирусы и внутриклеточные бактерии для своего воспроизведения должны первоначально проникнуть из жидкостей организма в клетку - место своей жизнедеятельности. Оказавшись, даже короткое время, во внеклеточном пространстве, патогены подвергаются нейтрализующему действию антител. Эта активность антител проявляется в блокаде рецепторного взаимодействия между патогеном и инфицируемой клеткой. Иначе, антитела препятствуют предетерминированному взаимодействию клеточных рецепторов с лигандом на поверхности патогена.
Процесс нейтрализации проявляется не только в случаях с корпускулярными антигенами, но и с бактериальными токсинами.
Одним из ведущих механизмов элиминации (лат. eliminare - изгонять) внеклеточных патогенов является активность фагоцитирующих клеток, которые, захватывая антиген, разрушают его в фаголизосомах . Этот неспецифический по основной своей сути процесс усиливается специфическими антителами. Макрофаги - главные участники внутриклеточного разрушения патогенов - имеют на своей поверхности рецептор к Fc -фрагменту иммуноглобулинов . Патоген, связавшийся со специфическим антителом, оказывается значительно более доступным для фагоцитирующих мононуклеаров в результате взаимодействия Fc-фрагмента иммуноглобулина с Fc-рецептором на поверхности фагоцита .
Процесс усиления фагоцитоза за счет гуморальных факторов вообще и специфических антител в частности получил название опсонизации .

steelrat

Дата: Пятница, 25.05.2012, 09:16 | Сообщение # 7

Подполковник

Группа: Администраторы

Сообщений: 114

Статус: Offline

Третья форма функционального проявления антител связана с системой комплемента .
Антитела, связавшиеся с поверхностью бактериальной клетки, активируют белки системы комплемента , которые принимают участие в ряде иммунологических явлений:
- во-первых, взаимодейстуя с патогеном, некоторые белки системы комплемента выполняют функцию опсонинов;
- во-вторых, компоненты комплемента выступают в качестве хемотаксических факторов , привлекая в очаг инфекции фагоцитирующие клетки;
- третье свойство белков системы комплемента связано с их литической активностью - способностью образовывать поры в клеточной стенке бактерий, что приводит к гибели патогенов.
При отсутствии антигенной агрессии специфические антитела не образуются. По этому признаку процесс антителогенеза классифицируется как индуцибельное явление. Фактором индукции выступает антиген .
Однако, как и в случае с Т-клетками, одного специфического сигнала от антигена недостаточно для начала синтеза антител В-клетками. Необходим второй сигнал для реализации информации от специфического индуктора. Роль второго сигнала выполняют цитокины , продуцируемые хелперными CD4 T-клетками . Получение второго сигнала для полноценного развития В-клеток в антителопродуцирующие плазмоциты возможно при непосредственном контактном Т-В-взаимодействиии.
Иммунитет клеточный. Неспецифический клеточный иммунитет обусловлен главным образом наличием в крови лейкоцитов и их фагоцитарной активностью. Способностью к фагоцитозу обладают гранулоциты , моноциты , тромбоциты и лимфоциты . Сильнее всего фагоцитарная активность выражена у моноцитов , которые содержат большое количество лизосомных ферментов, расщепляющих захваченные частицы.
В основе клеточного иммунитета лежит функционирование нескольких субпопуляций T-лимфоцитов , каждый из которых может иметь ту же антигенную специфичность, хотя функции каждой из этих субпопуляций различны. Это аналогично различным функциям разных классов иммуноглобулинов , которые имеют идентичную специфичность, но различные биологические функции.
В систему функционирования этих эффекторных T-клеток ( T-эффекторов ) входит:
1. Продуцирование T-хелперами разнообразных растворимых факторов ( лимфокинов ), стимулирующих B-клеточный ответ.
2. Воспалительный эффект. Лимфокины, продуцированные T-хелперами, индуцируют миграцию и активацию моноцитов и макрофагов, что вызывает острую воспалительную реакцию .
3. Пролиферация цитотоксических T-лимфоцитов. Цитотоксические T-лимфоциты сами по себе способны уничтожать другие клетки, прежде всего клетки, зараженные вирусом. При этом рецепторы цитотоксических T-лимфоцитов распознают поверхностные антигены на клетках-мишенях, но меньшей степени, чем антитела , способные распознавать разные штаммы вирусов, т.е. обладают меньшей специфичностью.
4. Если же некоторой части вирусов все же удается уйти из под контроля цитотоксических T-лимфоцитов в виде "раздетой" вирусной частицы в соседние клетки, то система клеточного иммунитета использует другой механизм их инактивации: T-хелперы, стимулированные вирусным антигеном, выделяют лимфокин гамма-интерферон , который придает соседним клеткам непермиссивность для репликации любого проникшего в них вируса. Гамма-интерферон может, кроме того, повышать неспецифическую цитотоксичность NK для зараженных клеток.
5. Регуляторные эффекты. T-супрессоры могут индуцировать супрессию иммунного ответа других эффекторных клеток.
Описанные функции приведены на рис. 7.11 .
Цитокины: общие сведения
Все клетки иммунной системы имеют определенные функции и работают в четко согласованном взаимодействии, которое обеспечивается специальными биологически активными веществами - цитокинами - регуляторами иммунных реакций. Цитокинами назвали специфические белки, с помощью которых разнообразные клетки иммунной системы могут обмениваться друг с другом информацией и осуществлять координацию действий. Набор и количества цитокинов, действующих на рецепторы клеточной поверхности, - "цитокиновая среда" - представляют собой матрицу взаимодействующих и часто меняющихся сигналов. Эти сигналы носят сложный характер из-за большого разнообразия цитокиновых рецепторов и из-за того, что каждый из цитокинов может активировать или подавлять несколько процессов, включая свой собственный синтез и синтез других цитокинов, а также образование и появление на поверхности клеток цитокиновых рецепторов. Для различных тканей характерна своя здоровая "цитокиновая среда". Обнаружено более сотни разнообразных цитокинов.
Цитокины являются важным элементом при взаимодействии разных лимфоцитов между собой и с фагоцитами ( рис. 4 ). Именно посредством цитокинов Т-хелперы помогают координировать работу разнообразных клеток, задействованных в иммунной реакции.
С момента открытия в 1970-х годах интерлейкинов до настоящего времени обнаружено более 20 биологически активных веществ. Различные цитокины регулируют пролиферацию и дифференцировку иммунокомпетентных клеток. Но если влияние цитокинов на указанные процессы изучено довольно хорошо, то данные по действию цитокинов на апоптоз появились сравнительно недавно. Их следует учитывать и при клиническом использовании цитокинов.
Параллельно с открытием факторов роста было идентифицировано несколько экстраклеточных сигнальных белков, взаимодействующих с клетками иммунной системы . Это локальные пептидные гормоны, регулирующие парокринную и автокринную функции ( Интерлейкины , интерфероны , фактор некроза опухоли ( TNF )). В связи с тем, что они активировали или модулировали пролиферативные свойства клеток этого класса, они были названы иммуноцитокинами. После того, как стало известно, что эти соединения взаимодействуют не только с клетками иммунной системы, их название сократилось до цитокинов. Цитокины включают в себя некоторые факторы роста, такие как интерфероны , фактор некроза опухоли ( TNF ), ряд интерлейкинов , колонии стимулирующий фактор ( CSF ) и многие другие. См. Вазоактивные агенты и воспаление
Межклеточная сигнализация в иммунной системе осуществляется путем непосредственного контактного взаимодействия клеток или с помощью медиаторов межклеточных взаимодействий. При изучении дифференцировки иммунокомпетентных и гемопоэтических клеток, а также механизмов межклеточного взаимодействия, формирующих иммунный ответ, была открыта большая и разнообразная группа растворимых медиаторов белковой природы - молекул-посредников ("белков связи"), участвующих в межклеточной передаче сигналов и названных в последующем цитокинами . Гормоны обычно исключают из этой категории на основании эндокринного (а не паракринного или аутокринного) характера их действия. (см. Цитокины: механизмы проведения гормонального сигнала). Вместе с гормонами и нейромедиаторами они составляют основу языка химической сигнализации, путем которой в многоклеточном организме регулируется морфогенез и регенерация тканей. В положительной и отрицательной регуляции иммунного ответа им принадлежит центральная роль. К настоящему времени у человека обнаружено и изучено в той или иной степени уже более ста цитокинов, и постоянно появляются сообщения об открытии новых. Для некоторых получены генно-инженерные аналоги. Цитокины действуют через активацию рецепторов цитокинов . Достаточно часто подразделение цитокинов на ряд семейств проводят не по их функциям, а по характеру трехмерной структуры, что отражает внутригрупповое сходство по конформации и аминокислотной последовательности специфических клеточных цитокиновых рецепторов (см. " Рецепторы к цитокинам "). Часть из них продуцируется Т-клетками (см. " Цитокины, продуцируемые T-клетками "). Основная биологическая активность цитокинов - регуляция иммунного ответа на всех этапах его развития, в которой они играют центральную роль. В целом вся эта большая группа эндогенных регуляторов обеспечивает самые разнообразные процессы, такие как:
- пролиферация и дифференцировка предшественников функционально активных иммунокомпетентных клеток,
- хемотаксис ,
- изменение экспрессии антигенов и различных маркеров,
- переключение синтеза иммуноглобулинов ,
- индукция цитотоксичности у макрофагов ,
- формирование очага воспаления .
Цитокины - это небольшие белки (мол. масса от 8 до 80 КДа), действующие аутокринно (т.е. на клетку, которая их продуцирует) или паракринно (на клетки, расположенные вблизи). Образование и высвобождение этих высокоактивных молекул происходит кратковременно и жестко регулируется. Цитокины, которые синтезируются лимфоцитами и являются регуляторами пролиферации и дифференцировки, в частности, гематопоэтических клеток и клеток иммунной системы называют также лимфокинами . Они включают в себя интерлейкины (IL) - (от inter -между, leukins белые клетки крови), интерфероны и колоний стимулирующие факторы . IL продуцируются и действуют на белые клетки крови. Колоний стимулирующие факторы - (гранулоцит макрофаг колоний стимулирующий фактор, например) стимулируют гематопоэз, процесс превращения предшественников в белые и красные клетки крови (см. для более детальной информации ( Paul W.E and Seder R.A., 1994 ., Lymphocyte response and Cytokines, Cell, 76, 241 - 251). Некоторые цитокины регулируют пролиферацию нервных клеток и экспрессию генов в них. Цитокины могут быть разделены на несколько групп: гематопоэтины, интерфероны, TNF-родственные молекулы, члены суперсемейства иммуноглобулинов и хемокины [ Paul ea 1994 ].
Многие тяжелые заболевания приводят к значительному повышению уровня ИЛ-1 и ФНО альфа . Эти цитокины способствуют активации фагоцитов, их миграции в место воспаления, а также высвобождению медиаторов воспаления - производных липидов, то есть простагландина Е2 , тромбоксанов и фактора активации тромбоцитов . Кроме того, они прямо или опосредованно вызывают расширение артериол , синтез адгезивных гликопротеидов , активируют Т- и В-лимфоциты. ИЛ-1 запускает синтез ИЛ-8 , способствующего хемотаксису моноцитов и нейтрофилов и выходу ферментов из нейтрофилов. В печени снижается синтез альбумина и усиливается синтез белков острой фазы воспаления , включая ингибиторы протеаз , компоненты комплемента , фибриноген , церулоплазмин , ферритин и гаптоглобин . Уровень С-реактивного белка , который связывается с поврежденными и погибшими клетками, а также некоторыми микроорганизмами, может повышаться в 1000 раз. Возможно также значительное повышение концентрации амилоида A в сыворотке и его отложение в различных органах, приводящее к вторичному амилоидозу . Важнейшим медиатором острой фазы воспаления является ИЛ-6 , хотя ИЛ-1 и ФНО альфа тоже могут вызывать описанные изменения функции печени. ИЛ-1 и ФНО альфа усиливают влияние друг друга на местные и общие проявления воспаления, поэтому сочетание этих двух цитокинов даже в небольших дозах способно вызвать полиорганную недостаточность и стойкую артериальную гипотонию . Подавление активности любого из них устраняет это взаимодействие и заметно улучшает состояние больного. ИЛ-1 сильнее активирует Т- и В-лимфоциты при 39*С, чем при 37*С. ИЛ-1 и ФНО альфа вызывают снижение безжировой массы тела и потерю аппетита , приводящие к кахексии при длительной лихорадке . Эти цитокины попадают в кровоток лишь на короткое время, но его оказывается достаточно, чтобы запустить продукцию ИЛ-6 . ИЛ-6 постоянно присутствует в крови, поэтому его концентрация в большей степени соответствует выраженности лихорадки и других проявлений инфекции. Тем не менее ИЛ-6 в отличие от ИЛ-1 и ФНО альфа не считают летальным цитокином.
Трансгеноз для изучения цитокинов
Трансгеноз с нарушением системы регуляции цитокинов
Рецепторы цитокинов
Передача сигналов рецепторами цитокинов
IFN и другие цитокины: Пересечение путей активации
Цитокины: механизмы проведения гормонального сигнала
Цитокины: роль в морфологической трансформации

Страница 1 из 1
1

Список